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| 解開長壽基因的秘密 |
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黃昭瑜 孫耀輝 2006
一部車的狀態可以從它的里程數、外觀模損、通過收費站所需花費的時間等因子得知，這和人類老化時所會顯現出的狀態一樣，不過這樣的比喻是不恰當的，因為畢竟一個是無機的機器，一個是有機的生物體。在生物系統中，惡化並不是無可避免的，這都與個體對環境的反應，和防禦修補自身所需的能量有關。 在某個時期，科學家相信老化不只是惡化的現象，也是生物體所一定會走向的命運，一但生物體達到了成熟，老化基因就會開始著手計畫著邁向死亡。這個說法已被證實不足信，許多證據顯示老化只是身體的維持和修復系統功能隨著時間的推移而漸漸耗損的。 研究學者發現，有一類基因和生物體抵抗環境壓力的能力有關，如在極端的熱度和食物的貧乏的環境中有，能力保持自身的抵抗和修復能力而不論年齡，這些基因增加了個體度過難關的最大機會，如果這類基因的活性能維持更長，那麼她們就能增益個體的健康和延長生命。相對於前面被推翻的老化基因，它們代表著長壽基因。 許多最近發現的基因如daf-2、pit-1、amp-1、clk-1和p66shc，在實驗室中已知具有影響抵抗壓力和生命週期的功能，說明它們可能是在不利環境中能夠生存下來的生物機制的一部份。我們把焦點放在SIR2基因上，此基因存在於我們所學習過的任何生物體上，從酵母菌到人類都存在著，此基因的格外複製可能增加如酵母菌、圓蟲和果蠅這類生物的壽命。研究者要看看如老鼠這種比較大型一點的生物有沒有相同的特色。 當第一個這種基因被發現，SIR2是最具特色的，此基因演示了基因的管理如何延長生命週期和改變健康，此證據顯示了SIR2基因也許是此機制的關鍵管理者。 沉默是金 藉著如烘培用酵母菌這樣簡單生物可以用來證明SIR2卻為長壽基因，是什麼原因導致酵母菌的老化，是否單一基因就可以控制老化。在很多方面上，由瞭解酵母菌的生命週期也許可以告訴我們任何有關人類老化的秘密。酵母菌的老化程度是藉由母細胞到死亡前所能分裂的總次數，典型的酵母母細胞可以分裂20次， 研究員Guarente開始培養不尋常長壽的酵母菌，希望能找到他長壽的代表基因，培養中產生了一個在SIR4基因的單一突變 (single mutation)，SIR4會轉譯一種含有sir2酵素的復合蛋白，SIR4的突變造成sir2蛋白聚集在酵母菌基因組最高度重複的區域:rDNA，超過100種這種rDNA重複的出現在一般的酵母基因上，而且它們難以維持穩定，重複的序列容易和另依序列重組，這個過程發生在人類生上可能會導致癌症和亨丁頓舞蹈症（Huntingtons diease）的疾病。酵母菌上的發現，母細胞的老化是由某些形式的不穩定rDNA經由sir蛋白穩固後所造成，事實上，研究員發現了一個令人驚訝的非穩固rDNA。當分裂許多次後，酵母細胞紡錘了額外的rDNA覆制，已環形的型態從基因組突出，此種額外的染色體rDNA環(ERCs)，在母細胞分裂前，沿著母細胞的染色體複製，但分裂後卻會留在母細胞內，在多次的分裂後，過多的ERCSs會積聚在母細胞內，最後母細胞還是會邁向她的命運--------死亡，也許是因為ERCs消耗了太多細胞的能量，使母細胞無法再利用原本的能量來維持自身的複製。當一個額外的SIR2基因副本被加入了酵母細胞內，ERCs的生長便被抑制，細胞的壽命因此延長了30%，這個發現，解釋了SIR2如何作為一個長壽基因，令人驚訝的是 SIR2基因也可以延長延長圓蟲的壽命50%，讓人驚訝的是這兩種不同演化的生物有相同的結果，同時因為成蟲的身體全都是未分裂的細胞，所以這個在酵母菌的老化機制，不會出現在圓蟲上， SIR2到底是如何運作的？ 細胞內的DNA是和組織蛋白（histone）纏繞在一起的，組織蛋白上有化學標記分子，如乙醯基團，可以決定組織蛋白如何和DNA緊密的結合，將乙醯基團移除會讓DNA不能接近讓rDNA突出染色體的酵素，這個去醯化是寂靜的，因為任何在這個基因組區域的基因是不會被活化的，SIR2基因已知和這個寂靜過程有關，事實上SIR2就是Silent Information Regulator的縮寫，Sir2是多種去醯酵素的一種，但我們發現此種酵素的獨特性在於它絕對的被一種叫做NAD的小分子激活，NAD已被知道在許多代謝途徑中扮演著一種導線角色，Sir2和NAD的關係令人非常震奮，因為這樣一來就可將sir2的活性和代謝作用連結起來了，因此在飲食上的熱量限制和老化就有很大的關係了。 與卡路里的關係 限制一種動物的熱量（卡路里）攝取是最著名的壽命延長法，這個在七十年前就已被證實的方法現今還是最有用的長壽方法，這個卡路里限制體制，一般來說包含了減少30~40%的食物攝取，採取這種體制的動物，從老鼠、狗到靈長纇，牠們會活的更長更健康。許多疾病如癌症、糖尿病都不會再發生。這些動物似乎變成有極度的適應性，不過缺點是可能會有不孕現象的發生。瞭解卡洛裡限制的運作機制和利用此機制的醫學發展是這20年所迫切關心的目標。這個機制從以前來看是代謝作用減少，相對的有毒產物也隨之減少，不過這個觀念在現在看來似乎是不正確的，卡路里的限制並不會減緩哺乳類代謝機能，在圓蟲和酵母菌，代謝作用的速度會跟著飲食而增加。因此我們相信，卡路里限制是一種食物短缺的壓力因子，引起防禦反應，提高生存率，在哺乳類中，卡路里的限制會引起細胞凋零、防禦力的等等的改變，我們急切的想知道Sir2在這樣的改變中扮演著什麼角色，所以於卡洛裡限制在簡單的生物中如酵母菌中，我們現在來看Sir2所扮演的角色。 在酵母菌中，我們發現飲食的限制會引響兩個Sir2酵素激活途徑，第一個，卡路里限制會啟動一個叫PNC1的基因，這種基因編碼的的是一種清除細胞中 nicotinamide的酶，而nicotinamide是一種類似維生素B3的小分子，它通常會抑制Sir2的活性。同熱量限制能夠激發生存反應一樣，其他一些已知的可以延長酵母菌壽命的溫和壓力因子如，高溫或過量的鹽分也可以激活PNC1基因。另一個途徑是呼吸作用，在呼吸作用中會產生NAD次產物，它產生後會降低NADH的含量，這樣一來NAD不只是Sir2的活化物，NADH也是它的抑制物，因次NADH/NAD比例的改變會影響Sir2的活性。 看過這麼多Sir的活性關係後，問題來了，SIR2是否為長壽所比需的呢?答案幾乎是肯定的，一種測驗的方法是將此種基因從生物體內移除，看生物體的影響還存不存在，在像果蠅這種複雜的生物體上，卡路里限制確實需要Sir2來延長壽命，然而人類如果想要在卡路里限制上得到好處。過度的節時並非好的方法，所以能像卡路里限制這樣調節Sir2的類似藥物就會變成必須，一種叫做resveratrol的sir激活物(STAC)就被熱切關切， resveratrol是存在於紅酒中的小分子，許多植物在受到環境壓力時，就會產生這種物質。植物在壓力條件下產生的化合物中，另外至少還有18種可以調節Sirtuin，這表示植物也許就是利用這些分子來調控它們自己的Sir2 酵素。酵母菌和果蠅在卡路里限制下或者是將她們培養於含有resveratrol的環境中可以增加30%的壽命，在過多的Sir2激活狀態下，果贏的壽命不會變的更長，對此最簡單的解釋是，卡路里限制和resveratrol 都是透過活化Sir2來延長果蠅壽命的。 哺乳類的版本 哺乳類版本的酵母菌SIR2基因已被知道為STRI1，它所編譯出的酵素Sirt1和Sir2酵素有類似的功能，許多SIRI酵素的目標已被得知可以調控許多重要的代謝，因此，SIR2基因群潛在的長壽功能，似乎在哺乳動物中也得以保留。在更大型、更複雜的生物體中，這些Sirtuin 的作用途徑也隨之變得更加複雜，就不令人覺得意外了。 生物一生中因凋亡而失去的細胞，可能是影響老化的一個重要因子，特別是那些不會更新的組織，像是心臟和腦，因此減緩細胞死亡，可能就是Sirtuin促進健康和延長壽命的途徑之一。Sirt1增加哺乳動物細胞生存力的最明顯實例就是Wallerian老鼠。這種老鼠體內有一個基因帶有一個重複版本，讓老鼠的神經抗壓力的能力提升，而免於中風、化學療法引起的毒性和神經退化疾病。 此種發現，對於人類未來的醫學有著淺在性的影響，雖然我們還沒確切知道造成老化的原因，但經由以上的討論，我們知道老化是可以趨緩的，活在這個時代的我們，終將可以看到這類科學進步的見證! 參考資料 1. http://www.sciam.com/article.cfm?articleID=000B73EB-3380-13F6-B38083414B7F0000&pageNumber=1&catID=2 2. Scott C. Doney. (2006) Unlocking the Secrets of Longevity Genes. Scientific American March 26 issue, p48-57.
引用：http://microbiology.scu.edu.tw/technews/viewtopic.asp?id=120 |
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